การศึกษาระดับโมเลกุลของสตีโมโฟลินที่แยกได้จากหนอนตายหยากและอนุพันธ์ต่อเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวของมนุษย์ชนิดดื้อยา

บทคัดย่อ

การดื้อต่อยาเคมีบำบัดเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดความล้มเหลวในการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็ง เนื่องจากเซลล์มะเร็งปรับตัวให้ดื้อต่อยาเคมีบำบัดหลายขนาน โดยผ่านการแสดงออกของกลไกการขับยาที่เกี่ยวข้องกับพลังงาน ATP (ABC-transporter) โดยเฉพาะอย่างยิ่งพีกลัยโคโปรตีนซึ่งเป็นโปรตีนที่ขนส่งยาออกนอกเซลล์ ทางคณะผู้วิจัยได้ทำการทดสอบประสิทธิภาพการเป็นโมดูเลเตอร์ต่อพีกลัยโคโปรตีนของสตีโมโฟลีนที่สกัดได้จากพืชหนอนตายหยาก เปรียบเทียบกับอนุพันธ์ของสตีโมโฟลีน 12 ชนิด กับเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวมนุษย์ชนิดดื้อต่อยา (K562/Adr) ซึ่งมีการแสดงออกของพีไกลโคโปรตีนสูง จากการทดสอบความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งของอนุพันธ์สตีโมโฟลีนร่วมกับยาเคมีบำบัดชนิด doxorubicin และ paclitaxel โดยวิธี MTT พบว่า อนุพันธ์ของสตีโมโฟลีนชนิด OH-A1, NH-B6 และ NH-D6 ที่ความเข้มข้น 5 ?M ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติการดื้อยาของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดดื้อต่อยา K562/Adr และเมื่อทำการทดสอบผลของอนุพันธ์สตีโมโฟลีนต่อการสะสมของสารเรืองแสงที่เป็นซับสเตรทของพี-กลัยโคโปรตีน ทั้งชนิด calcein-AM, rhodamine 123 รวมทั้งยาเคมีบำบัดที่ติดสารรังสีชนิด 14C-doxorubicin พบว่า OH-A1, NH-B6 และ NH-D6 สามารถเพิ่มการสะสมของสารทั้ง 3 ชนิด ได้อย่างมีนัยสำคัญ และเป็นไปในลักษณะเดียวกันกับผลการยับยั้งการขับออกของ สารเรืองแสงที่เป็นสับสเตรทของพี-กลัยโคโปรตีน ชนิด rhodamine 123 ฤทธิ์ในการยับยั้งพี-กลัยโคโปรตีนดังกล่าวจะไม่มีผลต่อเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไม่ดื้อยา (K562) ซึ่งมีการแสดงออกของพีไกลโคโปรตีนต่ำ สำหรับอนุพันธุ์ชนิดอื่นไม่มีผลต่อความไวของยาดังกล่าว และในการศึกษาผลของ สตีโมโฟลีนและอนุพันธ์ต่อการแสดงออกของ พี-กลัยโคโปรตีนในระดับโปรตีน พบว่า สารดังกล่าวไม่ทำให้การแสดงออกของพี-กลัยโคโปรตีนเปลี่ยนแปลง ในระดับโปรตีน จึงสรุปได้ว่า สตีโมโฟลีนและอนุพันธ์ ลดการดื้อยาในเซลล์มะเร็งได้ เนื่องจากไปมีผลยับยั้งการทำงานของพี-กลัยโคโปรตีนแต่ไม่มีผลต่อการแสดงออก นอกจากนี้ทางคณะผู้วิจัยได้ทำการวิเคราะห์ผลการทดลองที่ได้โดยใช้หลักการของ Structure Active Relationship (SAR) คาดว่าโครงสร้างที่แตกต่างของสตีโมโฟลีนและอนุพันธ์สตีโมโฟลีน อาจมีผลต่อการยับยั้งการทำงานของ พี-กลัยโคโปรตีน คือ การมีหมู่ไฮดรอกซิล (-OH) ของอนุพันธ์แอลกอฮอล์ทำให้ประสิทธิภาพการยับยั้งการทำงานของ P-gp จะลดลงเมื่อเทียบกับ stemofoline และ didehydrostemofoline (OH-A1) ส่วนในกลุ่มอนุพันธ์เอมีนจะพบว่าหมู่ benzylamide ของ NH-B6 และหมู่ carbamate ของ NH-D6 อาจมีส่วนที่ทำให้ ประสิทธิภาพการยับยั้งการทำงานของพี-กลัยโคโปรตีนดีขึ้น เมื่อเทียบกับหมู่อื่น ๆ ในกลุ่มเดียวกัน และยังมีประสิทธิภาพดีกว่ากลุ่มอนุพันธ์แอลกอฮอล์ และเนื่องจากผลการทดลองเป็นที่น่าพอใจทางคณะผู้วิจัยมีแผนที่จะทำการทดลองในสัตว์ทดลองต่อไป

คำสำคัญ