บทบาทของพี-กลัยโคโปรตีนต่อการดื้อยารักษามะเร็งในผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหารและรังไข่

บทคัดย่อ

การดื้อยาเคมีบำบัดถือเป็นปัญหาหลักในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งที่ไม่มีการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดดังนั้นในการศึกษาครั้งนี้จึงมุ่งเน้นไปที่การตรวจวัดความไวต่อยาเคมีบำบัดในเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหารและมะเร็งรังไข่ที่แยกได้จากผู้ป่วยและการตรวจวัดการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมดีเอ็นเอและโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการขับยาเคมีบำบัดออกนอกเซลล์เพื่อเป็นการพยากรณ์การตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดของผู้ป่วย โดยจะใช้เซลล์ที่แยกได้จากผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหารและมะเร็งรังไข่ชาวไทย สำหรับมะเร็งกระเพาะอาหาร จะทดสอบความไวต่อยาเคมีบำบัดชนิด cisplatin, oxaliplatin, 5-fluorouracil (5-FU) และ irinotecan โดยวิธี MTT และตรวจวัดการแสดงออกของโปรตีนและยีนที่เกี่ยวข้องกับการขับยาเคมีบำบัดออกนอกเซลล์ (P-gp และ MRP-1) และโปรตีนที่เกี่ยวกับการซ่อมแซมดีเอ็นเอ (XRCC-1 และ ERCC-1) โดยวิธี western blot และ RT-PCR ผลการทดสอบพบว่าความเข้มข้นของยาเคมีบำบัดชนิด cisplatin และ oxaliplatin ที่ทำให้เซลล์ตายไป 50% (IC50) ในเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหารที่แยกได้จากผู้ป่วยหลังได้รับยาเคมีบำบัดมีการเพิ่มขึ้น 5 รายเทียบกับก่อนได้รับยาเคมีบำบัดคิดเป็น 55% และการแสดงออกของโปรตีน XRCC-1, ERCC-1 และ MRP-1 จากเซลล์มะเร็งผู้ป่วยที่แยกได้จากชิ้นเนื้อหลังได้รับยาเคมีบำบัดมีความสัมพันธ์กับค่า IC50 อีกทั้งยาเคมีบำบัดในกลุ่ม platinum drug สามารถกระตุ้นการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอของ XRCC-1 (4/9), ERCC-1 (4/9) และ MRP-1 (7/9) ในเซลล์ที่ได้รับยาเคมีบำบัดอีกด้วย ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการเกิดการดื้อยาเคมีบำบัดในผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหาร อย่างไรก็ตามเมื่อศึกษาระดับการแสดงออกของ XRCC-1, ERCC-1, P-gp และ MRP-1 ในเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหารที่แยกได้จากชิ้นเนื้อผู้ป่วยจำนวน 41 คนก่อนได้รับยาเคมีบำบัดพบว่าระดับการแสดงออกของโปรตีนกลุ่มดังกล่าวไม่สัมพันธ์กับการดื้อยาเคมีบำบัด ผลที่การศึกษาในปี 2559 ซึ่งได้รับทุนจาก วช. พบว่าการเพิ่มขึ้นของ IL-8 มีความสัมพันธ์กับการดื้อยาเคมีบำบัดในกลุ่มยา platinum สำหรับมะเร็งรังไข่ได้มีการศึกษาการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาในผู้ป่วย 19 ราย ซึ่งเก็บในช่วงปี 2557-2560 และนำมาแยกเซลล์มะเร็งเพื่อเพาะเลี้ยง จากนั้นมีการตรวจวัดการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอของยีนต่างๆที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาด้วยวิธี RT-PCR ในเซลล์มะเร็งรังไข่ที่แยกได้จากผู้ป่วย พบความสัมพันธ์ระหว่างระดับเอ็มอาร์เอ็นเอของ MRP-1 กับการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดทางคลินิคในผู้ป่วยอย่างมีนัยสำคัญ (P= 0.011) อย่างไรก็ตามระดับการแสดงออกของ P-gp, MRP-1, ERCC-1 และ XRCC-1 ไม่มีความสัมพันธ์กับความไวของยา carboplatin ที่ทดสอบด้วยวิธี MTT assay กับเซลล์มะเร็งรังไข่ที่แยกได้จากผู้ป่วย ดังนั้นจึงไม่สามารถใช้โปรตีนเหล่านี้เป็น maker สำหรับพยากรณ์การดำเนินโรคของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ได้ นอกจากนี้ในการศึกษาที่ผ่านมาของกลุ่มผู้วิจัยพบว่า การเพิ่มขึ้นของ IL-6 และ IL-8 ในเซลล์มะเร็งรังไข่จากผู้ป่วยมีความสัมพันธ์กับการดื้อยา carboplatin ดังนั้นเมื่อรวมผลการทดลองทั้งหมดเข้าด้วยกันก็สามารถกล่าวได้ว่าการดื้อยาในกลุ่ม platinum drug ของมะเร็งรังไข่และมะเร็งกระเพาะอาหารมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ IL-6 และหรือ IL-8 นอกจากนี้การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ XRCC1, ERCC-1 และ MRP-1 ยังมีความสัมพันธ์กับการดื้อยาในกลุ่ม platinum drug ในเซลล์ของผู้ป่วยกระเพาะอาหาร แต่ไม่พบความสัมพันธ์กับเซลล์มะเร็งรังไข่ สำคัญ : มะเร็งรังไข่ มะเร็งกระเพาะอาหาร การดื้อยา พี-กลัยโคโปรตีน การซ่อมแซมดีเอ็นเอ

คำสำคัญ