การเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ดื้อยาหลายขนานด้วยอนุพันธุ์ของเคอร์คิวมินชนิดใหม่ที่สังเคราะห์ขึ้น

บทคัดย่อ

มะเร็งเม็ดเลือดขาว หรือ ลูคีเมีย (leukemia) เกิดจากการทำงานที่ผิดปกติของไขกระดูก โดยผลิตเซลล์เม็ดเลือดขาวที่ผิดปกติ และไม่สามารถทำงานได้มาเป็นจำนวนมาก ส่งผลให้การสร้างเซลล์เม็ดเลือดขาวที่ปกติลดลง ถึงแม้ว่าในประเทศไทยมะเร็งเม็ดเลือดขาวในผู้ใหญ่จะมีจำนวนไม่มาก แต่ในเด็กนั้นพบว่ามะเร็งเม็ดเลือดขาวเป็นมะเร็งที่พบบ่อยที่สุดในบรรดาโรคมะเร็งทั้งหมด การรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวมีหลายวิธี เช่น การรักษาโดยใช้วิธีฉายรังสี การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด และการปลูกถ่ายไขกระดูก แต่หลังการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดพบว่ามีการกลับมาใหม่ของมะเร็งเม็ดเลือดขาวในผู้ป่วย และการเสียชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวมักมีสาเหตุมาจากการรักษาไม่ได้ผล สาเหตุหนึ่งของการดื้อต่อยาเคมีบำบัดของเซลล์มะเร็งเนื่องมากจากการแสดงออกของพีกลัยโคโปรตีนที่มากบนผิวเซลล์มะเร็ง พีกลัยโคโปรตีน คือโปรตีนที่แทรกอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ทำหน้าที่ในการขนส่งยาเคมีบำบัดออกจากเซลล์มะเร็งทำให้เซลล์มะเร็งเกิดการดื้อยาเคมีบำบัดหลายขนาน (multidrugs resistance; MDR) ดังนั้นจึงมีการศึกษาที่ใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัด แล้วทำให้เซลล์มะเร็งที่ดื้อต่อยาเคมีบำบัดกลับมาตอบสนองต่อยาเคมี สารดังกล่าวเรียกว่า chemosensitzer ยกตัวอย่างเช่น ตัวยับยั้งพีกลัยโคโปรตีน (P-gp inhibitors) ในปัจจุบันนักวิจัยมีความสนใจศึกษา P-gp inhibitors ที่มาจากธรรมชาติ และมีความเป็นพิษต่ำแต่มีประสิทธิภาพในการยับยั้งการทำงานของพีกลัยโคโปรตีนสูง โดยพบว่าเคอร์คิวมินสามารถยับยั้งการทำงานของพีกลัยโคโปรตีนได้ แต่เนื่องจากเคอร์คิวมินละลายในน้ำได้ต่ำ และการดูดซึมเข้าสู่ร่างกายต่ำทำให้เคอร์คิวมินไม่ได้ถูกนำมาใช้คลินิก ดังนั้นนักวิจัยจึงได้ทำการค้นคว้าและทดสอบฤทธิ์ทางชีวภาพของอนุพันธ์เคอร์คิวมินทั้งที่พบได้ในธรรมชาติ และอนุพันธ์ที่ได้จากการสังเคราะห์ ในการศึกษาครั้งนี้ทางผู้วิจัยได้สนใจศึกษาคุณสมบัติ P-gp inhibitors ของเคอร์คิวมินและอนุพันธ์ที่สร้างขึ้นใหม่ โดยสามารถแบ่งอนุพันธ์เคอร์คิว-มินออกเป็น 2 กลุ่ม คือ di-ketone curcumin analogs และ cyclohexanone curcumin analogs ในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ดื้อยา (K562/Adr) ที่มีการแสดงออกของพีกลัยโคโปรตีนที่มากบนผิวเซลล์ เปรียบเทียบกับเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ไวต่อยา (K562) ซึ่งไม่มีการแสดงออกของพีกลัยโคโปรตีนบนผิวเซลล์ จากการศึกษาความเป็นพิษของเคอร์คิวมินและอนุพันธ์ต่อเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวทั้งสองชนิดพบว่าค่าความเข้มข้นที่ทำให้เซลล์มะเร็งตาย 50 เปอร์เซ็นต์ (IC50) ของเคอร์คิวมินและอนุพันธ์ในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวทั้งสองชนิดมีค่าไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ แสดงว่าเคอร์คิวมินและอนุพันธ์ไม่ใช่ซับสเตรทของพีกลัยโคโปรตีน (P-gp substrate) จากนั้นทางผู้วิจัยได้เลือกความเข้มข้นที่เป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวทั้งสองชนิดต่ำซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งตาย 20 เปอร์เซ็นต์ (IC20) มาทดสอบคุณสมบัติในการเป็น chemosensitizer ของเคอร์คิวมินและอนุพันธ์ จากการศึกษาพบว่าอนุพันธ์เคอร์คิวมิน 1,7-Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-hepta-1,6-diene-3,5-dione (1J) 2,6-Bis-(4-hydroxy-3-methoxy-benzylidene)-cyclohexanone (2A) 2,6-Bis-(3,4-dihydroxy-benzylidene)-cyclohexanone (2F) และ 2,6-Bis-(3,4-dimethoxy-benzylidene)-cyclohexanone (2J) สามารถเพิ่มความไวในการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดชนิดพาลิแท๊กเซล (paclitaxel) และวินบาสติน (vinblastine) ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ จากการศึกษาผลการสะสมของสารเรืองแสงที่เป็นสับสเตรทของพีกลัยโคโปรตีน (P-gp fluorescence substrates) ได้แก่ ด๊อกโซรูบิซิน (doxorubicin) calcein-AM และ rhodamine 123 พบว่าอนุพันธ์เคอร์คิวมิน 1J และ 2J เพิ่มการสะสมของสารเรืองแสงดังกล่าวในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ดื้อต่อยา (K562/Adr) นอกจากนี้ยังพบว่าอนุพันธ์เคอร์คิวมิน 2A 2F และ 2J สามารถลดการแสดงออกของพี-กลัยโคโปรตีนบนผิวเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ดื้อต่อยา (K562/Adr) ได้ จากข้อมูลดังกล่าวสามารถสรุปได้ว่ากลไกในการเพิ่มความไวในการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ดื้อยา (K562/Adr) ของอนุพันธ์เคอร์คิวมิน 1J มาจากการยับยั้งการทำงานของพีกลัยโคโปรตีน ในขณะที่อนุพันธ์ 2A และ 2F ไปลดการแสดงออกของพีกลัยโคโปรตีนบนผิวเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ดื้อต่อยา (K562/Adr) แต่ที่น่าสนใจคืออนุพันธ์เคอร์คิวมิน 2J ที่สามารถยับยั้งการทำงาน และการแสดงออกของพีกลัยโคโปรตีนได้ ดังนั้นหากมีการนำอนุพันธ์เคอร์คิวมินดังกล่าวมาใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวน่าจะสามารเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษามากขึ้น ดังนั้นควรจะการศึกษาคุณสมบัติในการเป็น MDR modulator ของอนุพันธ์เคอร์คิวมิน 1J 2A 2F และ 2J ในสิ่งมีชีวิตต่อไป เพื่อใช้เป็นหลักฐานยืนยันเพื่อนำอนุพันธ์เคอร์คิวมินดังกล่าวมาใช้ในผู้ป่วยมะเร็งต่อไป นอกจากนี้ทางผู้วิจัยพบอีกว่าอนุพันธ์เคอร์คิวมิน 1J 2A 2F และ 2J สามารถเพิ่มความไวในการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดชนิดพาลิแท๊กเซล (paclitaxel) และวินบาสติน (vinblastine) ของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ไวต่อยา (K562) ได้ การเพิ่มความไวในการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดของอนุพันธ์เคอร์คิวดังกล่าว ในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ไวต่อยา (K562) อาจเป็นผลมาจากการทำงานร่วมกับการสื่อสัญญาณอื่น ๆ ภายในเซลล์ ซึ่งทางผู้วิจัยจะได้ทำการศึกษาต่อไปในภายหน้า คำสำคัญ : มะเร็งเม็ดเลือดขาว การดื้อยาหลายขนาน อนุพันธ์เคอร์คิวมิน

คำสำคัญ