การเพิ่มประสิทธิภาพและความคงทนของเปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดใหม่ด้วยระบบนำส่งยาและการปรับปรุงทางเคมี
ชื่อผู้แต่งข้างต้นเป็นข้อความจากระเบียนผลงาน ไม่ได้ผูกกับรหัสนักวิจัย จึงกดดูผลงานอื่นของบุคคลนี้ไม่ได้ — ในคลังนี้ 142,080 ผลงาน (63.6% ของทั้งหมด) มีชื่อผู้แต่งที่เชื่อมกับหน้าผู้แต่งได้ และ 60,298 ผลงาน (27.0%) มีผู้แต่งที่ผูกกับรหัสนักวิจัยจริง ส่วนอีก 81,382 ผลงานไม่มีข้อมูลผู้แต่งเลย (มีชื่อผู้แต่งเป็นข้อความอยู่ 142,009 ผลงาน = 63.5%)
บทคัดย่อ
อุบัติการณ์การติดเชื้อดื้อยาที่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องเป็นหนึ่งในปัญหาด้านสาธารณสุขที่สำคัญทั่วโลก ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการใช้สารต้านจุลชีพในทางที่ผิดและมากเกินไป จึงมีความจำเป็นอย่างเร่งด่วนในการพัฒนาสารต้านจุลชีพชนิดใหม่ เนื่องด้วยกลไกการทำงานที่หลากหลาย การออกฤทธิ์ที่รวดเร็ว รวมถึงมีแนวโน้มที่จะกระตุ้นการดื้อยาของเชื้อจุลชีพต่ำ ทำให้เปปไทด์ต้านจุลชีพ (AMPs) ได้รับความสนใจเป็นอย่างมากในปัจจุบัน ซึ่งเป็นทางเลือกที่มีประสิทธิภาพในการรักษาเชื้อก่อโรคที่ดื้อยา อย่างไรก็ตาม มีข้อจำกัดบางประการสำหรับการใช้งานทางคลินิก เช่น ความคงทนต่ำเนื่องจากการย่อยสลายโดยเอนไซม์ ความไม่คงตัวในซีรั่ม ความไวต่อเกลือ และความเป็นพิษสูง ซึ่งสามารถลดข้อจำกัดเหล่านี้ได้ด้วยการปรับปรุงทางเคมีและระบบการนำส่ง ในโครงการการวิจัยนี้ เปปไทด์ถูกดัดแปลงโดยการปรับปรุงทางเคมี ได้แก่ วิธีการกลับด้าน ร่วมกับวิธีการตัดให้สั้นลงที่ปลายและวิธีการแทนที่ด้วยกรดอะมิโน (กรดอะมิโนชนิด D-form กรดอะมิโนที่มีประจุบวกและ/หรือไม่ชอบน้ำ) ผลการศึกษาวิจัยพบว่า เปปไทด์อนุพันธ์ AP-19 ที่ได้มาจากวิธีการกลับด้าน ร่วมกับวิธีการตัดให้สั้นลงที่ปลายมีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียในวงกว้างและมีฤทธิ์ทำให้เม็ดเลือดแดงแตกต่ำเมื่อเปรียบเทียบกับเปปไทด์ต้นแบบ (A3P7) ในทางตรงกันข้าม เปปไทด์ D-AP19 ที่ได้จากวิธีการแทนที่ด้วยกรดอะมิโนชนิด D-formยังคงมีประสิทธิภาพในการต้านแบคทีเรียในซีรัมของมนุษย์และเอนไซม์โปรตีเอส ในขณะที่เปปไทด์ AP-19 สูญเสียฤทธิ์ต้านแบคทีเรีย นอกจากนี้ เปปไทด์ D-AP19 ยังมีฤทธิ์ต้านเชื้อ Acinetobacter baumannii ก่อโรคดื้อยาหลายชนิดที่แยกได้ทางคลินิก และมีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดการดื้อยาของเชื้อแบคทีเรียต่ำเมื่อเปรียบเทียบกับยาปฏิชีวนะชนิด meropenem ในทางเดียวกัน เปปไทด์ที่ถูกแทนที่ด้วยไลซีน (CM-10K และ CM-10K14K) มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียที่ดีขึ้น เปปไทด์ D-AP19 มีโครงสร้างแบบเกลียวอัลฟาเมื่อเผชิญกับสภาวะที่มีผนังเซลล์แบคทีเรียและสามารถฆ่าแบคทีเรียอย่างรวดเร็วด้วยการทำลายผนังเซลล์์ทำให้ส่วนประกอบภายในเซลล์รั่วไหลออกสู่ภายนอก นอกจากการปรับปรุงดังกล่าวแล้ว การพัฒนาระบบการนำส่งเปปไทด์ก็มีความสำคัญ โดยในการศึกษานี้ใช้เปปไทด์ที่ไวต่อเอนไซม์โปรตีเอส (PA-13) ถูกห่อหุ้มไว้ในร่างแหอนุภาคนาโนของไคโตซาน-เดกซ์แทรนซัลเฟต ร่างแหอนุภาคนาโนที่ห่อหุ้มเปปไทด์ PA-13 นี้สามารถฆ่าเชื้อ Pseudomonas aeruginosa ได้ทั้งในการเพาะเลี้ยงในหลอดทดลองและรูปแบบการติดเชื้อที่ผิวหนังสุกรจำลองในสภาวะที่มีเอนไซม์ทริปซิน ในขณะที่เปปไทด์ที่ไม่ได้ถูกห่อหุ้มสูญเสียฤทธิ์ต้านจุลชีพอย่างสมบูรณ์ แสดงให้เห็นว่าร่างแหนาโนสามารถปกป้องเปปไทด์ PA-13 จากการย่อยสลายด้วยเอนไซม์ทริปซินได้ สรุปได้ว่า การเพิ่มประสิทธิภาพและความคงทนของเปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดใหม่สามารถทำได้โดยการปรับปรุงทางเคมีและระบบนำส่ง