บทบาทของตัวยับยั้งการตายของเซลล์ต่อการเกิดพยาธิสภาพในหัวใจและสมองภายหลังการเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดมาหล่อเลี้ยง

บทคัดย่อ

จากหลักฐานในปัจจุบันพบว่ารูปแบบการตายของเซลล์ชนิดต่างๆ ไม่ว่าจะเป็นการตายของเซลล์แบบ เฟอรอปโทซิส อะพอพโทซิส และเนครอปโทซิสนั้นมีส่วนสำคัญที่ทำให้เกิดการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจในภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่ ในการศึกษานี้ผู้ทำการวิจัยจึงได้ตั้งสมมติฐานไว้ว่ารูปแบบการตายของเซลล์แบบเฟอรอปโทซิส อะพอพโทซิส และเนครอปโทซิสนั้นมีบทบาทสำคัญที่แตกต่างกันในการเหนี่ยวนำให้เกิดการบาดเจ็บของหัวใจในภาวะเกิดกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่ เพื่อทดสอบสมมติฐานดังกล่าว หนูขาวจึงถูกนำมาใช้ทำการศึกษาโดยหนูขาวจะถูกทำการผ่าตัดเพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่ หรือทำการผ่าตัดหลอก หนูขาวในกลุ่มที่ได้รับการผ่าตัดจริงนั้นจะถูกแบ่งออกเป็น 4 กลุ่มย่อยเพื่อได้รับสารยับยั้งการตายของเซลล์ในรูปแบบต่างๆ ดังต่อไปนี้: ตัวยับยั้งหลอก, ตัวยับยั้งการตายแบบอะพอพโทซิส (Z-vad), ตัวยับยั้งการตายแบบเฟอรอปโทซิส (Fer-1) และ ตัวยับยั้งการตายแบบเนครอปโทซิส (Nec-1) โดยหนูแต่ละกลุ่มนั้นจะได้รับขนาดของตัวยับยั้งการตายของเซลล์ในขนาดที่ต่างๆกันซึ่งประกอบด้วย: การได้รับตัวยับยั้งการตายของเซลล์ที่ขนาดต่ำ ขนาดกลาง และขนาดสูง เมื่อสิ้นสุดการทดลองผู้ทำการวิจัยจะทำการวัดขนาดของกล้ามเนื้อหัวใจตาย การทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจ การเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ และการเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลต่างๆ ภายในกล้ามเนื้อหัวใจ ผลจากการศึกษาพบว่าการเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่นั้นนำไปสู่การเกิดกล้ามเนื้อหัวใจตาย การสูญเสียการทำงานของหัวใจ การเกิดภาวะเต้นผิดจังหวะของหัวใจ การทำงานที่ผิดปกติของไมโทคอนเดรียในหัวใจ รวมถึงเกิดความผิดปกติของสมดุลไมโทคอนเดรียในหัวใจอีกด้วย นอกจากนั้นยังพบว่ามีการเพิ่มขึ้นของกระบวนการอักเสบภายในกล้ามเนื้อหัวใจ เกิดการตายของกล้ามเนื้อหัวใจแบบอะพอพโทซิสและเฟอรอปโทซิส เมื่อให้ตัวยับยั้งการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส (ที่ขนาดต่ำและขนาดกลาง) และการให้ตัวยับยั้งการตายของเซลล์แบบเฟอรอปโทซิส (ที่ขนาดกลางและขนาดสูง) นั้นพบว่าช่วยลดขนาดของกล้ามเนื้อหัวใจตาย ทำให้การทำงานของหัวใจดีขึ้น นอกจากนั้นยังพบว่าการทำงานของไมโทคอนเดรียดีขึ้น และยังทำให้การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสและเฟอรอปโทซิสลดลงอีกด้วย ผลจากการศึกษายังพบอีกว่าการให้ตัวยับยั้งการตายของเซลล์แบบเฟอรอปโทซิสสามารถเปลี่ยนแปลงสมดุลของไมโทคอนเดรียให้กลับมาสู่สภาวะปกติได้ พร้อมทั้งยังช่วยลดการอักเสบภายในกล้ามเนื้อหัวใจได้อีกด้วย ในการศึกษานี้ด้วยโมเดลของการเหนี่ยวนำภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด 30 นาที และการให้มีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่ 120 นาทีนั้น ไม่พบการตายของเซลล์แบบเนครอปโทซิสในกล้ามเนื้อหัวใจ ดังนั้นการให้ตัวยับยั้งการตายของเซลล์แบบเนครอปโทซิสจึงไม่ก่อให้เกิดผลดีหรือผลเสียใดต่อกล้ามเนื้อหัวใจ จากข้อมูลดังกล่าวข้างต้นจึงสรุปได้ว่า การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสและเฟอรอปโทซิส เป็นรูปแบบการตายของเซลล์หลักในการก่อให้เกิดการบาดเจ็บของหัวใจขณะเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยง ดังนั้นการให้ยารักษาที่มุ่งเน้นไปยังการตายของเซลล์ในสองรูปแบบนี้จะก่อให้เกิดผลดีในการป้องกันการบาดเจ็บของหัวใจจากการเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่โครงการย่อยที่ 2ภาวะการเรียนรู้และความจำบกพร่องเป็นความผิดปกติที่พบได้ในผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแม้จะได้รับการรักษาด้วยการทำให้เลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่แล้วก็ตาม โดยพบว่าการตายของเซลล์สมองในหลายรูปแบบนั้นมีความสัมพันธ์กับการบาดเจ็บของสมองขณะเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่ โดยมีรายงานการศึกษาถึงผลดีของการใช้ตัวยับยั้งการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส เนครอปโทซิส และเฟอรอปโทซิสในโมเดลของสัตว์ทดลองที่มีภาวะสมองขาดเลือด แต่อย่างไรก็ตามผลของตัวยับยั้งการของเซลล์ทั้งสามรูปแบบนี้ต่อการเกิดพยาธิสภาพในสมองขณะเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงนั้นยังไม่มีผู้ทำการศึกษา จึงเป็นที่มาของการศึกษานี้โดยมีสมมติฐานที่ว่าตัวยับยั้งการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส เนครอปโทซิส และเฟอรอปโทซิสนั้นช่วยลดการบาดเจ็บของสมองภายใต้ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงได้ ในการศึกษานี้หนูขาวจำนวน 126 ตัวจะถูกนำมาทำการผ่าตัด โดยหนูขาวจำนวน 6 ตัวจะถูกผ่าตัดหลอก และหนูขาวจำนวน 120 ตัวจะถูกผ่าตัดเพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเป็นเวลา 30 นาที จากนั้นจะทำการปล่อยให้เลือดกลับมาหล่อเลี้ยงกล้ามเนื้อหัวใจเป็นเวลา 120 นาที หนูในกลุ่มที่ได้รับการผ่าตัดจริงจะได้รับตัวยับยั้งการตายในรูปแบบต่างกันก่อนได้รับการผ่าตัดดังนี้: ตัวยับยั้งหลอก (n=12) ตัวยับยั้งการตายแบบอะพอพโทซิส (Z-vad), เนครอปโทซิส (Nec-1), เฟอรอปโทซิส (Fer-1) ที่ขนาดต่ำ ขนาดกลาง และขนาดสูง (n=12 ต่อกลุ่ม) เมื่อสิ้นสุดการทดลองแล้วหนูทั้งหมดจะถูกการุณยฆาต จากนั้นสมองจะถูกแยกออกมาเพื่อทำการศึกษาถึงปริมาณของ dendritic spine การแสดงออกของโปรตีนที่ควบคุมโรคอัลไซเมอร์ โปรตีนที่ควบคุม blood brain barrier การทำงานของไมโทคอนเดรีย ระดับของการอักเสบในสมอง และการเกิดการตายของเซลล์ในสมอง ผลการศึกษาพบว่าภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่นั้นทำให้เกิดการบาดเจ็บต่อสมอง และพบการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส การให้ตัวยับยั้งการตายแบบอะพอพโทซิส (ที่ขนาดกลาง) และตัวยับยั้งการตายแบบเนครอปโทซิส (ทุกขนาดการรักษา) สามารถลดการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส ลดการสะสมของอะไมลอยด์เบต้า และลดการสูญเสีย dendritic spine ได้ การให้ตัวยับยั้งการตายของเซลล์แบบเฟอรอปโทซิส (ที่ขนาดกลางและขนาดสูง) สามารถลดการสูญเสียของ dendritic spine ได้ผ่านการยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน ACSL4 ช่วยลดการอักเสบภายในสมอง ช่วยลดการสะสมของอะไมลอยด์เบต้า และลดการเกิด tau hyperphorylation ได้ด้วย นอกจากนั้นการแสดงออกของโปรตีน Bax/Bcl-2 ซึ่งเป็นโปรตีนต้นทางในการควบคุมการเกิดกระบวนการอะพอพโทซิสนั้นมีปริมาณที่ลดลงในทุกกลุ่มยกเว้นในกลุ่มที่ได้รับตัวยับยั้งการตายแบบอะพอพโทซิสที่ขนาดต่ำ เป็นที่น่าสนใจว่าการให้ตัวยับยั้งการตายแบบอะพอพโทซิส และเฟอรอปโทซิสที่ขนาดกลางนั้นสามารถลดการเสื่อมของไมโทคอนเดรียได้ และเฉพาะการให้ตัวยับยั้งการตายแบบเนครอปโทซิสที่ขนาดต่ำสามารถลดการแตกออกของ blood brain barrier จากการศึกษาทั้งหมดจึงนำมาสู่ข้อสรุปที่ว่าการให้ตัวยับยั้งการตายของเซลล์ในรูปแบบต่างๆสามารถลดการสูญเสียของ dendritic spine ขณะเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแล้วมีเลือดกลับมาหล่อเลี้ยงใหม่ได้ผ่านกลไกที่แตกต่างกัน

คำสำคัญ