การศึกษาเป้าหมายระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการบุกรุกของมะเร็งท่อน้ำดีเพื่อการรักษาและการทำนายโรค

บทคัดย่อ

มะเร็งท่อน้ำดีเป็นปัญหาที่สําคัญทางสาธารณ สุขโดยเฉพาะอย่างยิ่งในแถบภาคตะวันออกเฉียงเหนือของไทย ในโครงการวิจัยนี้เราได้ศึกษาบทบาทของโปรตีน 3 ชนิด ได้แก่ CD44, TGF-beta และ STAT3 ในด้านที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเจริญเติบโต, การบุกรุก และแพร่กระจาย และ การดื้อยาของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี CD44 เป็นกลุ่มของไกลโคโปรตีนที่อยู่ในผิวเซลล์ (class 1 transmembrane membrane glycoprotein) และทําหน้าที่เกี่ยวกับการจับกันระหว่าง เซลล์ต่อเซลล์ หรือ เซลล์ ต่อสิ่งแวดล้อมรอบ ๆ เซลล์ ส่วน TGF-beta เป็น pleiotrophic cytokine ที่มีหน้าที่หลากหลายในเซลล์มะเร็งส่วน STAT3 เป็น transcription factor ที่ควบคุมการแสดงออกของยีนต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องกับพัฒนาการของมะเร็ง ในโครงการที่ 1 เราได้ทําการศึกษาการแสดงออกของ CD44v6 ในชิ้นเนื้อจากผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดี พบว่ามีการแสดงออก CD44v6 ในปริมาณสูงในเยื่อหุ้มเซลล์ และใน cytoplasm ของ dysplastic cells และ cholangiocarcinoma cells แต่ในเซลล์ท่อน้ำดีปกติพบการแสดงออกของ CD44v6 น้อยมากหรือไม่มีเลย แสดงให้เห็นว่า CD44v6 อาจเกี่ยวข้องกับการเกิดหรือพัฒนาการของมะเร็งท่อน้ำดี นอกจากนั้น การ knockdown CD44v6 ด้วย siRNA ในเซลล์ HuCCA-1 ซึ่งมีระดับการแสดงออก CD44v6 ค่อนข้างสูง ไม่มีผลกระทบต่อความสามารถในการแบ่งเซลล์ (proliferation) แต่มีผลลดความสามารถในการเกาะติด, การบุกรุก และการเคลื่อนที่ของเซล์มะเร็ง นอกจากนี้ การ knockdown CD44v6 ยังลดความสามารถในการบุกรุกที่กระตุ้นด้วย HGF แสดงว่า CD44v6 ทําหน้าที่เป็น coreceptor ของ HGF/c-MET ในเซลล์มะเร็งชนิดนี้ โดยสรุป CD44v6 มีบทบาทสําคัญต่อหลายกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับพัฒนาการ (progression) และการแพร่กระจาย (metastasis) ของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี และอาจใช้เป็นเป้าหมายสําคัญในการรักษามะเร็งท่อน้ำดีได้ ในโครงการที่ 2 เราได้ศึกษาฤทธิ์ของ TGF-beta ต่อการเจริญเติบโต และการแพร่กระจายของเซลล์ มะเร็งท่อน้ำดีโดยใช้เซลล์มะเร็งท่อน้ำดีสองชนิด คือ HuCCA-1 และ KKU-M213 พบว่า TGF-beta ไม่มีผลในการยับยั้งหรือกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี แต่มีผลต่อกระตุ้นการบุกรุก matrigel ของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี TGF-beta1 ส่งสัญญานผ่านทาง Smad2/3 และ ERK1/2 pathway การยับยั้ง ERK1/2 ไม่เพียงแต่ยับยั้งความสามารถของ TGF-beta1 ในการกระตุ้นการบุกรุกของเซลล์มะเร็งทั้งสอง แต่ยังส่งเสริมฤทธิ์ในการเป็น tumor suppressor (ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์) ของ TGF-beta1 อีกด้วย ดังนั้นผลการทดลองนี้ ทําให้เห็นว่า การยับยั้ง ERK1/2 pathway น่าจะเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจในการรักษามะเร็งประเภทนี้ ในโครงการที่ 3 เราต้องการศึกษาบทบาทของโปรตีน STAT3 และ Mcl-1 ต่อการดื้อยา gemcitabine ในเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี ผลการทดลองแสดงให้เห็นว่า เซลล์ที่มีระดับการดื้อยา gemcitabine มาก (KKU-M213) มีการแสดงออกของโปรตีน Mcl-1 มากกว่าเซลล์ที่มีระดับการดื้อยา gemcitabine น้อย (HuCCA-1) นอกจากนี้เรายังพบว่าการ knockdown โปรตีน STAT3 ทําให้การแสดงออกของโปรตีน Mcl-1 ลดลงรวมทั้งเพิ่มความไวต่อยาเคมีบําบัด gemcitabine ในเซลล์ KKU-M213 การศึกษาดังกล่าวอาจนําไปสู่การกําหนดวิธีการที่เหมาะสมในการรักษาโรคนี้ต่อไป โดยสรุปงานวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่า CD44v6, TGF-?/ ERK1/2 และ STAT3/Mcl-1 มีความสําคัญต่อพัฒนาการของมะเร็งท่อน้ำดีในบทบาทที่ต่างกัน ดังนั้นทั้งสาม pathways น่าจะเป็นเป้าหมายที่สําคัญเพื่อใช้ในการรักษามะเร็งท่อน้ำดี

คำสำคัญ