การเพิ่มอัตราการละลายของยาปฏิชีวนะด้วยกระบวนการ Gas Anti-Solvent

บทคัดย่อ

งานวิจัยในส่วนแรก ได้ทำการศึกษาการผลิตอนุภาคคอมพอสิตระหว่างยากับพอลิเมอร์ เพื่อช่วยเพิ่มอัตราการละลายของยาที่มีความสามารถในการละลายน้ำได้น้อย ซึ่งวิธีนี้ถูกนำมาใช้ในอุตสาหกรรมการผลิตยาอย่างแพร่หลาย ในโครงงานนี้ได้เลือกใช้เทคนิค Gas Anti-Solvent (GAS) ในการผลิตอนุภาคคอมพอสิตระหว่างยา indomethacin ซึ่งเป็นยาแก้อักเสบ กับ polyethylene glycol (PEG) โดยใช้คาร์บอนไดออกไซด์ที่สภาวะใกล้จุดวิกฤตเป็นตัวต้านการละลาย จากการศึกษาเบื้องต้น ได้ทำการทดลองโดยใช้ PEG มวลโมเลกุล 4000 ปรากฏว่า ไม่สามารถเก็บอนุภาคได้ เนื่องจากผลิตภัณฑ์มีลักษณะเป็นของเหลวที่มีความหนืดสูง แต่เมื่อใช้ PEG มวลโมเลกุล 6000 ผลการทดลองพบว่าสามารถเก็บอนุภาคได้ ซึ่งอนุภาคที่ได้มีลักษณะเป็นของแข็งมากขึ้น ในลำดับถัดมาจึงได้ทำการศึกษาปัจจัยต่าง ๆ ที่มีผลต่อ % drug loading ในอนุภาคคอมพอสิต ได้แก่ อัตราส่วนระหว่างยาต่อพอลิเมอร์ อุณหภูมิ และอัตราส่วนระหว่างไดคลอโรมีเทนกับโพรพานอล จากการศึกษาพบว่าที่อัตราส่วนระหว่างยาต่อพอลิเมอร์ 2:3 โดยน้ำหนัก อนุภาคคอมพอสิตที่ได้จะมีปริมาณ drug loading สูงกว่า เมื่อเทียบกับที่อัตราส่วน 1:1 หรือ 2:5 โดยน้ำหนัก และเมื่อทำการเพิ่มอุณหภูมิของระบบจาก 35 oC เป็น 45 oC % drug loading จะลดลง นอกจากนี้พบว่า การใช้ตัวทำละลายผสมระหว่างไดคลอโรมีเทนกับโพรพานอลที่ 50:50 โดยปริมาตร จะส่งผลให้ % drug loading สูงกว่าตัวทำละลายผสมที่ 80:20 โดยปริมาตร ดังนั้นสภาวะที่เหมาะสมในการผลิตอนุภาคคอมพอสิต ในโครงงานนี้ คือ เมื่อใช้อัตราส่วนโดยน้ำหนักระหว่างยาต่อพอลิเมอร์ที่ 2:3 ในตัวทำละลายผสมระหว่างไดคลอโรมีเทนกับโพรพานอลที่ 50:50 โดยปริมาตร อุณหภูมิ 35 oC โดยที่สภาวะดังกล่าวค่า % drug loading จะมีค่าสูงสุด คือ 11.00% เมื่อนำอนุภาคคอมพอสิตจากสภาวะที่เหมาะสมไปทดสอบอัตราการละลายพบว่า อัตราการละลายของอนุภาคคอมพอสิตสูงกว่ายาที่ยังไม่ผ่านกระบวนการ GAS และ physical mixture เท่ากับ 3.77 และ 1.24 เท่า ตามลำดับ เมื่อนำอนุภาคคอมพอสิตและ physical mixture มาทำการคัดขนาดโดยผ่านตะแกรง mesh 120 (0.125mm) พบว่าอัตราการละลายของอนุภาคคอมพอสิตมีค่าสูงกว่ายาที่ยังไม่ผ่านกระบวนการ GAS และ physical mixture เท่ากับ 10 และ 3.73 เท่า ตามลำดับ สำหรับงานวิจัยในส่วนที่สอง ได้ทำการศึกษาปัจจัยที่มีผลต่อการตกผลึกอนุภาคยาซัลฟาเม็ทท็อกซาโซล (sulfamethoxazole) ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะ โดยเทคนิค GAS โดยใช้คาร์บอนไดออกไซด์เป็นตัวต้านการละลาย งานวิจัยนี้ได้ทำการศึกษาปัจจัยต่างๆที่มีผลต่อการตกผลึกของอนุภาคยา ได้แก่ อุณหภูมิ (35 ถึง 45 องศาเซลเซียส) ความเข้มข้นของสารละลายยา (25 ถึง 75 เปอร์เซ็นต์ของความเข้มข้นอิ่มตัว) และชนิดของตัวทำละลาย (เอทานอล เมทานอล และอะซิโตน) อนุภาคที่ได้จากกระบวนการ GAS จะถูกวิเคราะห์ขนาดด้วยเครื่อง Scanning Electron Microscope (SEM) วิเคราะห์คุณสมบัติทางความร้อนด้วยเครื่องDifferential Scanning Calorimeter (DSC) และศึกษาการละลายในสารละลายฟอสเฟตบัฟเฟอร์ pH 7.4 ที่อุณหภูมิ 37 องศาเซลเซียส ผลการศึกษา พบว่า ภายใต้สภาวะการทดลองที่ทำการศึกษาในงานวิจัยนี้ เทคนิค GAS ไม่สามารถลดขนาดยาซัลฟาเม็ทท็อกซาโซลได้ นอกจากนี้ การเพิ่มความเข้มข้นของยาในตัวทำละลายเมทานอลหรือเอทานอล ทำให้อนุภาคของยาที่ได้มีขนาดใหญ่ขึ้น ในขณะที่เมื่อใช้อะซิโตนเป็นตัวทำละลาย การเพิ่มความเข้มข้นของยาจะทำให้อนุภาคที่ได้มีขนาดเล็กลง เมื่อพิจารณาผลของอุณหภูมิ พบว่า การเพิ่มอุณหภูมิที่ใช้ในการตกผลึกยาในกรณีที่ใช้ตัวทำละลายอะซิโตน จะทำให้อนุภาคของยาที่ได้มีขนาดเล็กลงเล็กน้อย นอกจากนี้เมื่อพิจารณาผลของชนิดตัวทำละลายที่มีต่อขนาดอนุภาค พบว่าที่อุณหภูมิ 35 องศาเซลเซียส ขนาดของอนุภาคที่ได้จากตัวทำละลายเอทานอลมีขนาดที่เล็กกว่าขนาดของอนุภาคที่ได้จากตัวทำละลายอะซิโตน แต่เมื่อใช้อุณหภูมิ 45 องศาเซลเซียส ขนาดของอนุภาคที่ได้จากตัวทำละลายอะซิโตนจะมีขนาดเล็กกว่า เมื่อนำยาที่ได้จากกระบวนการ GAS ไปทดสอบอัตราการละลายและคุณสมบัติทางความร้อน พบว่า ยาหลังผ่านกระบวนการ GAS เมื่อใช้อุณหภูมิในการตกผลึกที่ 40 องศาเซลเซียส ความเข้มข้น 75 เปอร์เซ็นต์ในตัวทำละลายอะซิโตน จะมีค่าสัมประสิทธิ์อัตราการละลายที่สูงกว่ายาที่ผ่านการลดขนาดจากตัวแทนจำหน่ายถึง 4.45 เท่า โดยตัวยาไม่เกิดการเสื่อมสภาพและไม่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางผลึก งานวิจัยในส่วนแรก ได้ทำการศึกษาการผลิตอนุภาคคอมพอสิตระหว่างยากับพอลิเมอร์ เพื่อช่วยเพิ่มอัตราการละลายของยาที่มีความสามารถในการละลายน้ำได้น้อย ซึ่งวิธีนี้ถูกนำมาใช้ในอุตสาหกรรมการผลิตยาอย่างแพร่หลาย ในโครงงานนี้ได้เลือกใช้เทคนิค Gas Anti-Solvent (GAS) ในการผลิตอนุภาคคอมพอสิตระหว่างยา indomethacin ซึ่งเป็นยาแก้อักเสบ กับ polyethylene glycol (PEG) โดยใช้คาร์บอนไดออกไซด์ที่สภาวะใกล้จุดวิกฤตเป็นตัวต้านการละลาย จากการศึกษาเบื้องต้น ได้ทำการทดลองโดยใช้ PEG มวลโมเลกุล 4000 ปรากฏว่า ไม่สามารถเก็บอนุภาคได้ เนื่องจากผลิตภัณฑ์มีลักษณะเป็นของเหลวที่มีความหนืดสูง แต่เมื่อใช้ PEG มวลโมเลกุล 6000 ผลการทดลองพบว่าสามารถเก็บอนุภาคได้ ซึ่งอนุภาคที่ได้มีลักษณะเป็นของแข็งมากขึ้น ในลำดับถัดมาจึงได้ทำการศึกษาปัจจัยต่าง ๆ ที่มีผลต่อ % drug loading ในอนุภาคคอมพอสิต ได้แก่ อัตราส่วนระหว่างยาต่อพอลิเมอร์ อุณหภูมิ และอัตราส่วนระหว่างไดคลอโรมีเทนกับโพรพานอล จากการศึกษาพบว่าที่อัตราส่วนระหว่างยาต่อพอลิเมอร์ 2:3 โดยน้ำหนัก อนุภาคคอมพอสิตที่ได้จะมีปริมาณ drug loading สูงกว่า เมื่อเทียบกับที่อัตราส่วน 1:1 หรือ 2:5 โดยน้ำหนัก และเมื่อทำการเพิ่มอุณหภูมิของระบบจาก 35 oC เป็น 45 oC % drug loading จะลดลง นอกจากนี้พบว่า การใช้ตัวทำละลายผสมระหว่างไดคลอโรมีเทนกับโพรพานอลที่ 50:50 โดยปริมาตร จะส่งผลให้ % drug loading สูงกว่าตัวทำละลายผสมที่ 80:20 โดยปริมาตร ดังนั้นสภาวะที่เหมาะสมในการผลิตอนุภาคคอมพอสิต ในโครงงานนี้ คือ เมื่อใช้อัตราส่วนโดยน้ำหนักระหว่างยาต่อพอลิเมอร์ที่ 2:3 ในตัวทำละลายผสมระหว่างไดคลอโรมีเทนกับโพรพานอลที่ 50:50 โดยปริมาตร อุณหภูมิ 35 oC โดยที่สภาวะดังกล่าวค่า % drug loading จะมีค่าสูงสุด คือ 11.00% เมื่อนำอนุภาคคอมพอสิตจากสภาวะที่เหมาะสมไปทดสอบอัตราการละลายพบว่า อัตราการละลายของอนุภาคคอมพอสิตสูงกว่ายาที่ยังไม่ผ่านกระบวนการ GAS และ physical mixture เท่ากับ 3.77 และ 1.24 เท่า ตามลำดับ เมื่อนำอนุภาคคอมพอสิตและ physical mixture มาทำการคัดขนาดโดยผ่านตะแกรง mesh 120 (0.125mm) พบว่าอัตราการละลายของอนุภาคคอมพอสิตมีค่าสูงกว่ายาที่ยังไม่ผ่านกระบวนการ GAS และ physical mixture เท่ากับ 10 และ 3.73 เท่า ตามลำดับ สำหรับงานวิจัยในส่วนที่สอง ได้ทำการศึกษาปัจจัยที่มีผลต่อการตกผลึกอนุภาคยาซัลฟาเม็ทท็อกซาโซล (sulfamethoxazole) ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะ โดยเทคนิค GAS โดยใช้คาร์บอนไดออกไซด์เป็นตัวต้านการละลาย งานวิจัยนี้ได้ทำการศึกษาปัจจัยต่างๆที่มีผลต่อการตกผลึกของอนุภาคยา ได้แก่ อุณหภูมิ (35 ถึง 45 องศาเซลเซียส) ความเข้มข้นของสารละลายยา (25 ถึง 75 เปอร์เซ็นต์ของความเข้มข้นอิ่มตัว) และชนิดของตัวทำละลาย (เอทานอล เมทานอล และอะซิโตน) อนุภาคที่ได้จากกระบวนการ GAS จะถูกวิเคราะห์ขนาดด้วยเครื่อง Scanning Electron Microscope (SEM) วิเคราะห์คุณสมบัติทางความร้อนด้วยเครื่องDifferential Scanning Calorimeter (DSC) และศึกษาการละลายในสารละลายฟอสเฟตบัฟเฟอร์ pH 7.4 ที่อุณหภูมิ 37 องศาเซลเซียส ผลการศึกษา พบว่า ภายใต้สภาวะการทดลองที่ทำการศึกษาในงานวิจัยนี้ เทคนิค GAS ไม่สามารถลดขนาดยาซัลฟาเม็ทท็อกซาโซลได้ นอกจากนี้ การเพิ่มความเข้มข้นของยาในตัวทำละลายเมทานอลหรือเอทานอล ทำให้อนุภาคของยาที่ได้มีขนาดใหญ่ขึ้น ในขณะที่เมื่อใช้อะซิโตนเป็นตัวทำละลาย การเพิ่มความเข้มข้นของยาจะทำให้อนุภาคที่ได้มีขนาดเล็กลง เมื่อพิจารณาผลของอุณหภูมิ พบว่า การเพิ่มอุณหภูมิที่ใช้ในการตกผลึกยาในกรณีที่ใช้ตัวทำละลายอะซิโตน จะทำให้อนุภาคของยาที่ได้มีขนาดเล็กลงเล็กน้อย นอกจากนี้เมื่อพิจารณาผลของชนิดตัวทำละลายที่มีต่อขนาดอนุภาค พบว่าที่อุณหภูมิ 35 องศาเซลเซียส ขนาดของอนุภาคที่ได้จากตัวทำละลายเอทานอลมีขนาดที่เล็กกว่าขนาดของอนุภาคที่ได้จากตัวทำละลายอะซิโตน แต่เมื่อใช้อุณหภูมิ 45 องศาเซลเซียส ขนาดของอนุภาคที่ได้จากตัวทำละลายอะซิโตนจะมีขนาดเล็กกว่า เมื่อนำยาที่ได้จากกระบวนการ GAS ไปทดสอบอัตราการละลายและคุณสมบัติทางความร้อน พบว่า ยาหลังผ่านกระบวนการ GAS เมื่อใช้อุณหภูมิในการตกผลึกที่ 40 องศาเซลเซียส ความเข้มข้น 75 เปอร์เซ็นต์ในตัวทำละลายอะซิโตน จะมีค่าสัมประสิทธิ์อัตราการละลายที่สูงกว่ายาที่ผ่านการลดขนาดจากตัวแทนจำหน่ายถึง 4.45 เท่า โดยตัวยาไม่เกิดการเสื่อมสภาพและไม่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางผลึก

คำสำคัญ