การจำลองแบบและการออกเเบบโมเลกุลด้วยการคำนวนเพื่อการศึกษาอันตรกิริยาของกลุ่มสารอนุพันธ์ไตรโคลซานและอัลคิลไดฟีนิลอีเธอร์ ที่มีความจำเพาะสูงในการยับยั้งโรควัณโรคที่มีต่อเอนไซม์ M. tuberculosis enoyl-acp reductase (InhA) ทั้งชนิดดั้งเดิมและชนิดกลายพันธุ์

บทคัดย่อ

วัณโรคยังเป็นปัญหาหลักทางด้านสุขภาพที่เป็นสาเหตุหลักของการตายของประชากรโลกเนื่องจากปัญหาการดื้อยา เอนไซม์ enoyl-ACP reductase (InhA) ของแบคทีเรีย Mycobacterium tuberculosis เป็นเอนไซม์ที่น่าสนใจในการพัฒนายายับยั้งโรควัณโรค อีกทั้งเอนไซม์นี้ยังเป็นเอนไซม์เป้าหมายของตัวยาไอโซไนอาซิด (INH) ซึ่งเป็นตัวยาหลักที่ใช้รักษาโรควัณโรคในปัจจุบัน แต่เนื่องจากตัวยาไอโซไนอาซิด มีคุณสมบัติเป็น prodrug จึงจำเป็นต้องมีการกระตุ้นจากเอนไซม์ KatG เพื่อให้อยู่ในรูป INH-NAD ซึ่งเป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ได้ของตัวยานี้ ดังนั้นการกลายพันธุ์ของเอนไซม์ InhA และ katG จึงเป็นปัญหาใหญ่ในการรักษาโรควัณโรคด้วยตัวยาไอโซไนอาซิด สารยับยั้งโรควัณโรคในกลุ่มสารอนุพันธ์ไดฟีนิลอีเทอร์ ได้ถูกพัฒนาขึ้นมาเพื่อแก้ไขปัญหาการดื้อยาของไอโซไนอาซิดอันเนื่องมาจากการกลายพันธุ์ของเอนไซม์ katG โดยสารอนุพันธ์ไดฟีนิลอีเทอร์มีกลไกการยับยั้งเอนไซม์ InhA ที่แตกต่างจากยาไอโซไนอาซิด โดยสารยับยั้งเหล่านี้สามารถยับยั้งเอนไซม์ InhA ได้โดยตรงโดยไม่ต้องอาศัยการกระตุ้นจากเอนไซม์ KatG ดังนั้นในงานวิจัยนี้ได้ทำการศึกษาอันตรกิริยาที่สำคัญระหว่างเอนไซม์ InhA กับสารอนุพันธ์ไดฟีนิลอีเทอร์ ด้วยวิธีการคำนวณโมเลคูลาร์ด็อกกิ้งและการคำนวณทางเคมีควอนตัม นอกจากนี้ยังทำการศึกษาพื้นฐานทางโครงสร้างที่สำคัญต่อค่ากัมมันตภาพการยับยั้งของสารเหล่านี้ด้วยระเบียบวิธี 2D-QSAR และ 3D-QSAR อีกทั้งยังได้มีการนำเอาวิธี MD simulations มาใช้เพื่อทำการศึกษาสมบัติเชิงพลวัติระหว่างสารอนุพันธ์เอริลเอไมด์ สารอนุพันธ์ไตรโคซานและสารอนุพันธ์ไดฟีนิลอีเทอร์ในบริเวณการจับของเอนไซม์ InhA ดังนั้นข้อมูลที่ได้ทั้งหมดจากโครงการวิจัยนี้ทำให้เข้าใจถึงอันตรกิริยาที่สำคัญระหว่างสารยับยั้งและเอนไซม์ และยังรวมถึงความต้องการทางโครงสร้างของสารอนุพันธ์ไดฟีนิลอีเทอร์ ซึ่งข้อมูลเหล่านี้เป็นข้อมูลสำคัญที่จะนำไปใช้ในการออกแบบสารยับยั้งโรควัณโรคตัวใหม่ที่มีประสิทธิภาพในการยับยั้งที่สูงขึ้น

คำสำคัญ