การใช้ประโยชน์เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและวิถีสัญญาณในสุขภาพและโรค

บทคัดย่อ

โครงการวิจัยนี้ศึกษากลไกในระดับโมเลกุลที่ควบคุมการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ได้แก่ แมโครฝาและเซลล์เดนไดรติก (DC) ภายใต้ภาวะแวดล้อมจุลภาคที่หลากหลาย และการตอบสนองต่อสิ่งเร้า เช่น การติดเชื้อ รวมถึงความจำของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด และยังศึกษา ความเกี่ยวข้องของเซลล์เหล่านี้ในพยาธิสภาพต่างๆ รวมถึงภาวะติดเชื้อในกระแสโลหิต มะเร็งและภูมิต้านเนื้อเยื่อตนเอง นอกเหนือจากบทบาทในการรักษาภาวะธำรงดุลของเนื้อเยื่อด้วย เพื่อให้ได้องค์ความรู้พื้นฐานและวัตถุประสงค์ในการประยุกต์ใช้เชิงบำบัดรักษา ซึ่งประกอบด้วย 7 โครงการย่อย โครงการย่อยที่ 1 ประสบความสำเร็จในการสร้างผิวหนังมนุษย์เสมือนจริง (human skin equivalent; HSE) ซึ่งรวมมอโนไซต์ของมนุษย์ที่ทำให้สามารถศึกษาการตอบสนองของผิวหนังต่อสิ่งเร้าภายนอกได้ ในการเลี้ยงเซลล์มำเร็งตับเป็นสเฟียรอยด์นั้น สารกดกระบวนการเมแทบอลิสมของคลอเรสเตอรอลในขั้นตอนต้น (Lalistat2) มีแอกทิวิตียับยั้งการเจริญและการรุกรานของมะเร็งโดยขึ้นกับมอโนไซต์ที่อาศัยอยู่ในมะเร็ง ในการศึกษาโดยใข้สัตว์ทดลองแบบจำลองของไฟโบรซิสของผิวหนังที่เหนี่ยวนำโดยบลีโอมัยซิน พบว่าโปรตีนควบคุมกระบวนการอิพิเจเนติกส์ Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) ในแมโครฝาจมีผลต่อภาวะนี้ ในโครงการย่อยที่ 2 ศึกษาความเกี่ยวข้องของเอนไซม์ดัดแปลงอิพิเจเนติกส์ ได้แก่ PRC2 และ O6-methyguanine DNA-methyltransferase (MGMT) ในความจำของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การขาดองค์ประกอบของ PCR2 (EED/Ezh2) พบว่าเพิ่มภาวะ LPS tolerance และกลไกนั้นส่วนหนึ่งเกิดจากทรานสคริปชันเฟคเตอร์ Runx3 แมโครฝาจที่ขาดยีน MGMT แสดงการลดต่ำลงของ trained immunity ที่เหนี่ยวนำโดยบีตากลูแคน การขาด MGMT ส่งผลให้มีการลดลงของการกระตุ้น mTOR และแอกทิวิตีของไกลโคไลซิส ซึ่งชี้ให้เห็นถึงความเชื่อมโยงระหว่างการซ่อมแซม DNA กับเมแทบอลิสมของเซลล์ใน trained immunity ในโครงการย่อยที่ 3 แมโครฝาจเซลล์ไลน์ RAW264.7 มีการดัดแปลงให้มีการแสดงออกของเซนเซอร์ชีวภาพสำหรับการกระตุ้น ERK เซลล์ไลน์นี้จะมีการใช้เพื่อศึกษาจลนพลศาสตร์ของสัญญาณระหว่างการกระตุ้นและการกระตุ้นซ้ำในระยะการศึกษาต่อไป ในโครงการย่อยที่ 4 ศึกษาความผิดปกติของสิ่งกีดขวางของลำไส้ในแบบจำลองของการบาดเจ็บของตับหลายรูปแบบ รวมถึงการอักเสบของเยื่อเมือกลำไส้จากการได้รับยา non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) หรือสารละลาย Dextran sulfate ยูรีเมีย (ยูรีเมียแบบเฉียบพลันและแบบเรื้อรังโดยใช้หนูเมาส์ ที่เหนี่ยวนำให้เกิด ischemia reperfusion injury การทำ bilateral nephrectomy และ 5/6 nephrectomy mice) และการมีเหล็กมากเกิดของ ?-thalassemia ผลที่ได้พบว่าการผิดปกติของสิ่งกีดขวางของลำไส้และการรั่วของลำไส้ ทำให้พยาธิสภาพของโรคต่าง ๆ เลวร้ายลง ซึ่งอาจจะนำไปสู่การบำบัดรักษาใหม่ได้ โครงการย่อยที่ 5 ศึกษาผลของ PM2.5 ที่เก็บจากเชียงใหม่ กรุงเทพฯ และขอนแก่น ต่อมอโนไซต์ปฐมภูมิของมนุษย์ ในหมู่ PM2.5 เหล่านี้ พบว่ามีเพียง PM2.5 จากเชียงใหม่ที่มีผลเหนี่ยวนำการผลิต TNF-a และการเพิ่มขึ้นของยีนในวิถีไกลโคไลติก ผลนี้บ่งชี้ว่า PM2.5 จากเชียงใหม่อาจจะมีองค์ประกอบที่มีลักษณะเฉพาะตัว ที่เหนี่ยวนำการเปลี่ยนแปลงของเมแทบอลิกของเซลล์ซึ่งทำให้มีการเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อการกระตุ้นโดย LPS ผลการวิเคราะห์องค์ประกอบจากสามแหล่งพบว่า PM แต่ละแหล่งมีลักษณะองค์ประกอบเฉพาะตัว ในโครงการย่อยที่ 6 มีการวิเคราะห์สารอินทรีย์ระเหยง่ายในกาแฟหมักซึ่งแสดงให้เห็นถึงองค์ประกอบที่ไม่พบในกาแฟทั่วไป องค์ประกอบเหล่านี้อาจมีฤทธิ์ลดปฏิกิริยาอักเสบที่เหนี่ยวนำโดย LPS ได้ ในโครงการย่อยที่ 7 มีการสร้างอนุภาคนาโนชนิดใหม่ที่ดัดแปลง PLGA ด้วย PDMAEMA (PDMAEMA-PLGA NPs) ที่บรรจุ dexamethasone เพื่อมุ่งเป้าแบบจำเพาะไปยัง DC เพื่อเร่งการนำส่งยาไปยัง DC การนำส่งนี้ส่งผลให้เกิดภาวะ immune tolerance แบบจำเพาะต่อแอนติเจน และใช้ในการบำบัดโรคลูปัสในหนูเมาส์ที่ขาดยีน Fcgr2b ผลที่ได้นี้และการทดสอบในระดับพรีคลินิกยืนยันการใช้ประโยชน์ของ PDMAEMA-PLGA NPs สำหรับเป็นทางเลือกในการบำบัดโรค SLE และโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อตนเองที่ดีกว่าได้ จากทั้งหมดข้างต้น ผลที่ได้ในช่วงการรายงานนี้ ทำให้มัผลงานตีพิมพ์ในวารสารวิชาการระดับนานาชาติจำนวน 4 ฉบับ (1 ฉบับในวารสาร Tier 1 2 ฉบับในวารสาร Q1 และ 1 ฉบับในวารสาร Q3) ผู้ร่วมวิจัยยังได้รับการสนับสนุนการวิจัยจากแหล่งทุนที่มีการค้นพบที่ได้จากทุนวิจัยนี้เป็นข้อมูลพื้นฐาน อีกทั้ง ยังมีการสร้างความร่วมมือระดับนานาชาติใหม่ ซึ่งอาจนำไปสู่การขอทุนวิจัยจากแหล่งทุนใหม่ต่อไปได้

คำสำคัญ