การพัฒนาและการศึกษาสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพอนุพันธ์ naphthoquinone และ sulfonamide เพื่อใช้ทางยา

บทคัดย่อ

งานวิจัยนี้ได้ทำการสังเคราะห์ ศึกษาฤทธิ์ต้านเซลล์มะเร็ง 6 ชนิดได้แก่ เซลล์มะเร็งเต้านม (T47D และ MDA-MB-231) เซลล์มะเร็งท่อน้ำดี (HuCCA-1) เซลล์มะเร็งตับ (HepG2) เซลล์มะเร็งปอด (A549) และเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว (MOLT-3) และทดสอบความเป็นพิษในเซลล์ปกติของปอด (MRC-5) ของอนุพันธ์ naphthoquinone 16 ชนิด พบว่าสารอนุพันธ์ 3 (R = 4-CH3) 8 (R = 4-NO2) และ 10 (R = 3-NO2) ที่มีหมู่ chloro (X = Cl) ในโครงสร้าง แสดงฤทธิ์ต้านมะเร็งได้ดี และมีความเป็นพิษต่อเซลล์ปกติที่ต่ำ จากการศึกษาชีวโมเลกุลเป้าหมายของอนุพันธ์ดังกล่าวพบว่าอนุพันธ์ 3 8 และ 10 แสดงฤทธิ์ยับยั้ง epidermal growth factor receptor (EGFR) ด้วยค่า IC50 = 3.96 11.42 และ 18.64 nM ตามลำดับ ซึ่งอนุพันธ์ 3 แสดงฤทธิ์ได้ดีกว่า erlotinib (IC50 = 16.17 nM) ที่ใช้เป็นตัวยาอ้างอิงถึง 4 เท่า และจากผลการศึกษาทางเคมีคอมพิวเตอร์ด้วยวิธี Molecular Docking พบว่าสาร 3 สามารถเกิดอันตรกิริยาได้ดีกับ amino acid residues L718 V726 A743 K745 G796 และ L844 ภายใน ATP-binding pocket ของ EGFRนอกจากนี้ยังพบว่า สารอนุพันธ์ bis-sulfonamide จำนวน 6 ชนิด (2, 4, 11, 14, 15 และ 17) ที่ความเข้มข้น 5 ?M ไม่ก่อให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทเพาะเลี้ยง human neuroblastoma SH-SY5Y สามารถลดอัตราการตายจากการกระตุ้นด้วย 6-Hydroxydopamine (6-OHDA) ซึ่งเป็นสาเหตุการเสื่อมของเซลล์ประสาทเป็นผลเนื่องมาจากภาวะเครียดออกซิเดชัน (oxidative stress) ลดระดับ ROS และ LDH ภายในเซลล์ รวมทั้งการเพิ่มปริมาณเอนไซม์ SIRT1 ได้อย่างมีนัยสำคัญ และจากผลการจำลองโครงสร้างทางคอมพิวเตอร์ (molecular docking) สามารถยืนยันโหมดการจับของ bis-sulfonamide ที่บริเวณแอคทีฟของโปรตีน SIRT1 และมีประสิทธิภาพในการกระตุ้นการทำงานของโปรตีน SIRT1 อีกทั้งการวิเคราะห์คุณสมบัติทางเคมีกายภาพ (physicochemical) และการวิเคราะห์คุณสมบัติเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics) พบว่า สารอนุพันธ์ดังกล่าวมีคุณสมบัติเสมือนยา สามารถดูดซึมได้ในช่องปากที่ดีและผ่านเยื่อหุ้มสมองได้ปานกลาง

คำสำคัญ

ระดับความพร้อมของโครงการ